Si accorda con Francesco Sforza e gli Adorno allo scopo di sollevare Genova ai danni dei francesi che dominano la località.  Entra in città alla testa di molti contadini assieme con Prospero Adorno. Favorisce l’ascesa al dogato di quest’ultimo a metà mese. Il duca di Milano Francesco Sforza invia 1000 uomini con i quali Paolo Fregoso inizia ad assediare il Castelletto.

Genova è minacciata dalle milizie angioine di Renato d’Angiò. Paolo Fregoso ha l’incarico di sorvegliare il tratto di mura che va dal Castellazzo al monastero di San Benigno. Controlla tutte le vie che conducono al Castelletto ove sono assediati gli avversari. Si porta quindi a Cornigliano dove sono fermi i francesi con Prospero Adorno e Marco Pio: i genovesi non hanno il coraggio di affrontare gli avversari e rientrano frettolosamente in città. I nemici occupano senza problemi il monastero di San Benigno ed i monti sovrastanti Genova. Vi è uno sbarco di truppe a Sampierdarena. Paolo Fregoso prende parte alla battaglia dove si distinguono i condottieri sforzeschi Carlo Cademosto, Niccolò Albanese e Giorgio della Tarchetta. Con la vittoria (2500 morti tra gli avversari) tallona i francesi che abbandonano il Castelletto per  ritirarsi a Savona; si ferma a Pontedecimo; rientra subito in Genova sebbene gli venga ordinato il contrario dal doge. Bartolomeo Doria irrompe, a sua volta, nel porto con 2 galee e congiunge i suoi equipaggi ai seguaci del Fregoso. Prospero Adorno è costretto a fuggire da Genova a seguito di un nuovo scontro; ripara a Milano. Paolo Fregoso fa eleggere al dogato prima un suo congiunto Spinetta; alla rinuncia di quest’ultimo subentra dopo pochi giorni un altro congiunto, Ludovico Fregoso.

Sorgono nuovi tumulti in Genova ai danni di Ludovico Fregoso. Paolo Fregoso raccoglie nell’arcivescovado 500 suoi partigiani mentre il congiunto si rinchiude nel Castelletto. Lascia la città via mare con il fratello Pandolfo; punta su Portofino con 3 galee. Si collega con Obietto Fieschi ed approda alla foce del Bisagno. Rientra nottetempo in città con i suoi aderenti; assedia gli avversari nel Castelletto ed in San Francesco; si fa nominare doge e difensore del popolo. A fine mese si impadronisce della Porta degli Archi. Per procurarsi del denaro si impossessa di 2 navi, una carica di mercanzie provenienti dalla Spagna ed un’altra, sempre mercantile, pronta a salpare dalla Liguria. Trascorrono pochi giorni; vi è un raduno degli abitanti nella chiesa di Santa Maria delle Vigne che provoca la sua rinuncia al dogato. Abbandona Genova con Obietto Fieschi; anche Spinetta e Ludovico Fregoso si sono accordati ai suoi danni. Paolo Fregoso ritorna alla guerra di corsa.

Si impadronisce nel porto di Genova di una nave appartenente a Giuliano Gattilusio: il danno è stimato attorno ai 25000 ducati.

Salpa da Genova con 3 galee (è stato costretto ad affondare la quarta nave perché inservibile) e si dirige verso Piombino, Porto Pisano e Portovenere contando sull’aiuto di Jacopo d’Appiano marito della nipote Battistina Fregoso. Cerca anche nuove imbarcazioni e truppe per ritornare a Genova e continuare le ostilità contro gli sforzeschi. Pregato dallo Sforza Cosimo dei Medici interviene su Jacopo d’Appiano affinché non fornisca vettovaglie all’arcivescovo. Paolo Fregoso si trova in mare allorché gli avversari entrano in Genova ed assediano il fratello Pandolfo nel Castelletto con 500 fanti. Dispone di 500 uomini armati.  Ammalatosi, si ferma a Piombino con 2 galee; invia la terza, con il migliore equipaggio, all’inseguimento verso Talamone di una nave veneziana carica di frumento. Di seguito sposta la sua base logistica in Corsica.

Cattura tutte le navi che trasportano frumento a Genova; conduce la guerra al capoluogo con frequenti sbarchi. Con la caduta del Castelletto naviga nella Riviera di Ponente; nel porto di Villafranca (Villefranche), presso Nizza (Nice), assale con impeto per un intero giorno molte navi genovesi. Questi ultimi incaricano Francesco Spinola (4 navi) di dargli la caccia.   E’ sorpreso nel porto di Villafranca. Si dà alla fuga. Si rifugia inizialmente in Corsica.  Scacciato da Francesco Spinola anche da tali litorali (4 galee),  prende il mare verso la Sardegna, Tunisi e le acque siciliane sempre alla ricerca di imbarcazioni genovesi. Cattura una nave genovese ed alcuni navigli barbareschi. Nel frattempo (luglio) accetta di passare per 8000 ducati al soldo del viceré di Sicilia Bernardo di Requesens che governa l’isola per conto del re Giovanni d’Aragona. Non è in grado di mantenere l’impegno anche perché Francesco Sforza ha fatto armare 4 grosse navi affinché queste si pongano alla sua caccia sempre agli ordini dello Spinola. L’ammiraglio genovese si imbatte nella flottiglia dell’arcivescovo alle bocche di Bonifacio: Paolo Fregoso preferisce non combattere, abbandona gli scafi e si mette in salvo con una sola fusta. Si dirige verso Piombino;  abbandona presto anche tale imbarcazione che cade anch’essa con le altre in potere dei suoi avversari. Tutte le navi conquistate sono condotte a Genova. Paolo Fregoso si trattiene i 4000 ducati ricevuti in anticipo da Bernardo di Requesens.

Ha il comando di 24 galee (di cui 21 armate a Genova e 3 ad Ancona) per contrastare i turchi che stanno minacciando Rodi, sede dell’ordine gerosolomitano. La flotta entra nel Tevere e si ferma a Roma a San Paolo fuori le Mura per essere benedetta dal pontefice. Naviga nelle acque pugliesi e coopera con gli aragonesi (nel periodo luglio-settembre) al recupero di Otranto. Rientra a Civitavecchia a causa della scarsità di bottino offertogli.

Doge di Genova è il nipote Battista. Con il capitano della piazza Agostino Fregoso ed alcuni uomini della sua fazione, tra i quali si annovera Lazzaro Doria, congiura ai danni del nipote divenuto, a suo modo di vedere, troppo superbo. Lo trattiene prigioniero nel palazzo arcivescovile in occasione di una visita del congiunto; dietro la minaccia di farlo uccidere lo obbliga a consegnargli i contrassegni delle fortezze da lui detenute. A fine mese Paolo Fregoso viene eletto nuovamente doge. Segue  da parte sua nella città un periodo di buon governo. Istituisce la festa del Precetto della Decollazione di San Giovanni Battista; viene promulgata una serie di leggi suntuarie apprezzate da Girolamo Savonarola; è attuato un patrocinio per le vittime di dallimenti e di sequestri navali; è fondato, con la collaborazione del beato Angelo Carletti di Chivasso, il Monte di Pietà.

Prende parte al conclave in cui è eletto papa il genovese Giovanni Battista Cybo (Innocenzo VIII). Invia propri ambasciatori al nuovo pontefice affinché si interponga sui fiorentini per porre fine alla guerra di Sarzana.

I fiorentini riprendono le armi contro Sarzana; si impadroniranno di tale località nel giugno dell’anno seguente.

Deve accettare a Genova la presenza di un consiglio di 12 cittadini che ha l’incarico di controllare la sua attività. Con il figlio Fregosino vendica l’arresto di Tommasino Fregoso accusato di trame occulte con alcuni parenti in Corsica. E’ ferito gravemente uno dei magistrati: immediatamente congiurano ai suoi danni i Fieschi, gli Adorno e Battista Fregoso. Cerca di guadagnarsi l’animo di Obietto Fieschi. Anche quest’ultimo si oppone al suo operato. Paolo Fregoso si prepara per la difesa e prende tempo; assalito nel palazzo si rifugia nel Castelletto inseguito dal nipote.

Resosi odioso ai genovesi invia 8 ambasciatori a Milano al fine di trattare il ritorno della repubblica di Genova sotto gli Sforza.

Tutti i suoi nemici gli si coalizzano contro: alla congiura prendono parte Obietto e Gian Luigi Fieschi, Battista Fregoso, Agostino e Giovanni Adorno. Sorpreso, ripara nel Castelletto. Giunge da Novi Ligure Giovanni Francesco da San Severino. Costui si accorda con i suoi rivali per l’elezione a governatore sforzesco di Genova, per dieci anni, di Agostino Adorno; anche Paolo Fregoso trova un accomodamento. Gli sono promessi 6000 ducati di pensione annua fino al momento in cui non vi sarà un intervento del papa Innocenzo VIII con una rendita di pari ammontare derivante da benefici ecclesiastici. Restituisce la fortezza agli sforzeschi e prende il mare verso il Lazio con 2 galee. Una di queste naufraga nelle acque corse con la morte di tutti gli occupanti. Il Fregoso, con l’altra, arriva in salvo a Civitavecchia da dove raggiunge Roma.

Prende parte al conclave che si conclude con la soglia al pontificato di Rodrigo Borgia (Alessandro VI).

Ludovico Sforza ricusa di fargli avere l’assegno annuo a suo tempo pattuito per la cessione di Genova.

Fugge dal suo esilio di Roma. Con Obietto Fieschi si unisce agli aragonesi per combattere Genova.

Con Obietto Fieschi affianca il re di Francia Carlo VIII. Tenta invano di recuperare il dogato; sbarca nei pressi di Rapallo con 7000 uomini tra fanti e cavalieri: con lui si trovano anche il cardinale Giuliano della Rovere ed Obietto Fieschi. Mette in fuga 300 cavalieri genovesi che cercano di fargli opposizione.

Con Giovanni Grimaldi e Luca Doria si presenta davanti a Ventimiglia: ne chiede vanamente la resa a nome del re di Francia Carlo VIII. Successivamente punta su Genova con Obietto Fieschi e Battistino Fregoso. Il tentativo viene respinto.