Arma 2 galee e naviga verso l’ Egeo; svolge l’attività di pirata nella rotta commerciale che unisce i porti del Mar Nero con quelli del Mediterraneo occidentale.

L’imperatore d’Oriente Giovanni V Paleologo scacciato dal trono da Giovanni VI Cantacuzeno si rifugia a Tenedo (Imroz), all’ imboccatura dei Dardanelli. Giunge in tale isola Francesco Gattilusio con 2 galee. Appoggia il Paleologo nelle sue pretese; in cambio gli viene promessa in moglie la sorella Maria ed in feudo l’isola di Lesbo (Mitilene) importante per la presenza delle ricche miniere di allume nella zona del golfo di Kallone. Salpa dall’isola di Tenedo e giunge nottetempo nel Corno d’Oro a Costantinopoli; finge di essere un mercante d’olio. Durante un temporale si avvicina alla porta della di Santa Maria di Blachernae; vi si attesta nei pressi con alcuni armati. Si lamenta della sfortuna; chiede di entrare rompendo ad arte degli orci vuoti contro le mura; domanda soccorso perché in grave pericolo. Le guardie gli aprono la porta senza sospetto; i suoi uomini, che sono in agguato, entrano ed uccidono le sentinelle. All’alba Francesco Gattilusio si impadronisce della torre e vi inalbera la bandiera di Giovanni Paleologo. La città insorge; Giovanni Cantacuzeno, abbandonato da tutti, vestirà l’abito religioso e si trasferirà in un monastero del monte Athos.

Riceve l’isola di Mitilene (Mitilini) come dote della moglie. Vi si insedia a metà mese.

Assiste l’imperatore nella repressione della rivolta del governatore della Focide Giovanni Kalothetos.

Appoggia l’imperatore in Tracia contro Mattia Cantacuzeno, figlio di Giovanni.

Durante la prigionia di Giovanni Cantacuzeno a Vidin, in Bulgaria, partecipa alla spedizione di soccorso guidata da Amedeo di Savoia.

Prende parte alle operazioni per la liberazione di Gallipoli (Gelibolu) dai turchi e di Mesembria dai bulgari.

Mantiene sempre vivi rapporti con Genova dove  detiene varie proprietà immobiliari con alcuni parenti; ha anche il giuspatronato della chiesa di famiglia, quella di San Giacomo di Sestri Ponente.

I veneziani, tramite l’ambasciatore Rafaino Caresini, protestano con i genovesi nei suoi confronti perché a Mitilene, nella sua zecca, vengono contraffatti ducati della Serenissima con un titolo aureo inferiore a quello autentico. Il doge di Genova lo invita con forza a sospendere questa attività. Continua a produrre una serie di monete ispirate a quelle della Serenissima, anche se recanti l’insegna dei Gattilusio.

Accompagna il cognato imperatore nel suo viaggio in occidente. A metà ottobre si trova a Roma di fronte al papa Urbano V in qualità di testimone della solenne confessione di fede cattolica prestata da Giovanni  V Paleologo.

Il papa Gregorio XI lo invita a prendere parte alla riunione dei principi cristiani, convocata a Tebe (Thivai) nell’ottobre dell’anno seguente, allo scopo di discutere i provvedimenti necessari da adottare contro la minaccia turca.

Il pontefice gli rivolge un appello affinché dia tutto l’aiuto possibile per la riuscita della missione degli emissari papali inviata a Costantinopoli per consolidare l’unione delle chiese cattolica ed ortodossa.

Interviene nella guerra di Chioggia inviando una galea armata a sue spese a prendere parte alle azioni di guerra della flotta genovese impegnata nell’Adriatico contro i veneziani.

Dopo la guerra di Tenedo tra i genovesi e la Serenissima e la successiva pace di Torino il governatore dell’isola Zanachi Mudazzo rifiuta di abbandonarla perché in essa vi si trova un inviato del  Gattilusio, Raffaele di Quarto. Il pirata di Mitilene è, infatti, sospettato dai genovesi di volersi impadronire di tale isola. Con il fallimento delle sue trame il Gattilusio non esita a prestare assistenza alla flotta veneziana incaricata di imporre con la forza l’applicazione dei capitoli del trattato di pace. La popolazione di Tenedo verrà deportata.

Riesce ad ampliare i domini della propria casata ottenendo dai propri parenti bizantini il riconoscimento dell’insediamento di suo fratello Niccolò nella baronia di Enos nella costa della Tracia.

Muore nel suo castello di Mitilene con i propri famigliari durante un terribile terremoto. E’ sepolto in un grande sarcofago con due figli nella chiesa di San Giovanni Battista: in epoca turca la sua tomba sarà trasformata in un abbeveratoio  ancora visibile in tale castello.